Не успели утихнуть шум и гам по поводу открытия водного пути между Красным морем и Средиземным, как Фердинанд Лессепс взялся за осуществление новой сверхавантюры: прокладки канала через Панамский перешеек.
На этот раз, кроме сына Шарля, у него был активный и деятельный помощник — инженер Филипп Бюно — Варилье. В 1876 году они разработали проект, смета которого составляла 843 миллиона франков. Дальнейшие события протекали по отработанному сценарию: Лессепс начал продавать акции. Однако компания, так бодро начинавшая, с 1879 по 1889 год израсходовала 255 миллионов долларов и стала банкротом — специалисты ошиблись в оценке предстоящих работ. Выправить ситуацию не смог даже вызванный для корректировки проекта инженер Густав Эйфель. Разорились тысячи акционеров. С тех пор вплоть до настоящего времени слово «Панама» стало синонимом крупной финансовой аферы.
В 1893 году Фердинанд де Лессепс и его сын Шарль были приговорены парижским судом к пяти годам тюремного заключения и трем тысячам франков штрафа. Но кассационный суд вскоре отменил приговор.
После краха Панамской компании прокладку канала взяла на себя американская администрация. Сам Лессепс, увы, не дожил до того момента, когда через Панамский перешеек прошел первый корабль. Но его дело продолжил Бюно — Варилье, причем весьма оригинально. К тому моменту, когда сенат США должен был принять решение, как поступить с каналом, возник новый план. Альтернативой Панаме стала соседняя страна — Никарагуа. Часть перешейка принадлежит этой стране, и нашлись люди, предложившие прекратить всю деятельность в Панаме и проложить канал там. Несколько месяцев шли жесткие дебаты в конгрессе. Вдень решающего голосования законодатели, явившись в Капитолий, обнаружили на своих столах одинаковые конверты с никарагуанской почтовой маркой. На маленьком квадратике плотной бумаги был изображен дымящийся вулкан Момотомбо. Текст, приписанный Бюно — Варилье, гласил: «Официальное доказательство вулканической деятельности в Никарагуа. Извержений и землетрясений конгрессмены всегда боялись. Так что трассу канала все-таки провели по панамской территории.
13 октября 1913 года была взорвана последняя преграда, разделявшая воды двух океанов. А первое судно по нитке канала прошло 15 августа 1914 года. Панамский канал контролировался США вплоть до 2000 года, после чего был передан правительству Панамы.